ⓔコラム11-4-10　H. pylori病原因子と胃発癌

　H. pylori菌体には種々の病原因子がみられる．なかでもcytotoxin–associated gene A (CagA) が最も研究されている因子の1つである1)．CagAは菌体のもつⅣ型分泌機構を通じ宿主の胃粘膜上皮細胞内に注入され，細胞内でチロシンリン酸化を受けた後，細胞内において増殖分化に関与するSHP–2チロシンリン酸化酵素に特異的に結合，細胞増殖の異常をきたし，胃発癌に関連すると考えられている2)．

　このCagAを全身，また特に胃に発現するトランスジェニックマウスでは72週齢で287匹中28匹が過形成性ポリープ，腺癌 (2匹は胃，4匹は小腸) を発症した．また18匹に造血系の悪性腫瘍を認めており，CagAは細菌由来の発癌蛋白であることが示されている3)．

　H. pyloriには，CagAをもつ陽性株とこの因子をもたないCagA陰性株がある．メタ解析では胃癌リスクはH. pylori抗体陽性で2.28倍，CagA抗体陽性では2.87倍になり，cagA陽性株がH. pylori感染単独の場合より胃癌リスクを増すとされる4)．また，CagAには遺伝子多型がみられ，細胞傷害の強い東アジア型と細胞傷害の比較的弱い西欧型に分類される5,6)．CagAの遺伝子配列においてCagAによりリン酸化を受けるEPIYAモチーフを含む領域の繰り返しの数が異なり，それによる病原性の差が指摘されている．CagA3′末端領域に5個のEPIYAモチーフがあり，3番目EPIYAにおいて欧米株と東アジア株の間に大きな違いがあり，欧米型をEPIYA–C，東アジア型はEPIYA–Dとされる7)．

　東アジア型CagAは欧米型と比較しSHP–2との結合が有意に強いと報告されている7)．東アジア型CagA株の感染では特に強い胃粘膜炎症と萎縮が認められ，胃癌症例も多いことが示されている．日本ではH. pylori菌体のほとんどがこの東アジア型CagA株であり，このために胃癌罹患に疫学で示したような著しい地域差が生じることが指摘されている5)．ただ，西欧型CagA株感染が多数でも胃癌発症が多い地域もあり，CagA以外にも数多くの菌体側および宿主側因子の関連がある．

〔兒玉雅明・村上和成〕

■文献

  1. Covacci A, Censini S, et al: Molecular characterization of the 128–kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA, 1993; 90: 5791–5795.

  2. Higashi H, Tsutsumi R, et al: SHP–2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. Science, 2002; 295: 683–686.

  3. Ohnishi N1, Yuasa H, et al: Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105: 1003–1008.

  4. Huang JQ, Zheng GF, et al: Meta–analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology, 2003; 125: 1636–1644.

  5. Azuma T, Yamazaki S, et al: Association between diversity in the Src homology 2 domain–containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer. J Infect Dis, 2004; 189: 820–877.

  6. Yamaoka Y, Kodama T, et al: Variants of the 3' region of the cagA gene in Helicobacter pylori isolates from patients with different H. pylori–associated diseases. J Clin Microbiol, 1998; 36: 2258–2263.

  7. Higashi H, Tsutsumi R, et al: Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99. 14428–14433.